Il ciclo glucosio-alanina, anche detto ciclo di Cahill, fu proposto per la prima volta tra il 1969 e il 1970 da Mallette, Exton e Park, e Felig e collaboratori. Consiste in una serie di reazioni attraverso le quali i tessuti extraepatici esportano al fegato piruvato e gruppi amminici in forma di alanina, e ricevono, attraverso il circolo sanguigno, glucosio prodotto nel fegato.[1][2]
Il ciclo glucosio-alanina quindi fornisce un collegamento tra il metabolismo dei carboidrati e quello degli amminoacidi, come brevemente schematizzato di seguito.[3]
Glucosio → Piruvato → Alanina → Piruvato → Glucosio
Sebbene originariamente descritto nel muscolo scheletrico, il ciclo glucosio-alanina non avviene soltanto tra il muscolo scheletrico e il fegato, ma coinvolge anche altri tessuti extraepatici, comprese le cellule del sistema immunitario.[4]
Il ciclo glucosio-alanina presenta alcune somiglianze funzionali con il ciclo di Cori. Tuttavia, a differenza del lattato, l’alanina trasporta sia carbonio che azoto, collegando così direttamente il metabolismo energetico con il metabolismo dell’azoto.[3]
In Sintesi: Punti Chiave
- Definizione: via metabolica in cui i tessuti extraepatici (principalmente il muscolo scheletrico) esportano azoto e lo scheletro carbonioso del piruvato, prodotto nella glicolisi, al fegato in forma di alanina.
- Ruoli fisiologici: trasporto al fegato di azoto, in forma non tossica, e del substrato gluconeogenico piruvato; quindi, spostamento del carico metabolico legato allo smaltimento dell’azoto e alla rigenerazione del glucosio al fegato.
- Costo energetico: costo energetico netto, a carico del fegato, di circa 3-5 ATP per ciclo, necessario per sostenere la gluconeogenesi e il ciclo dell’urea.
- Confronto con il ciclo di Cori: a differenza del ciclo di Cori, richiede ossigeno e mitocondri, e comporta il trasporto di carbonio e azoto.
Indice
- Tappe del ciclo glucosio-alanina
- Meccanismi e basi biochimiche
- Funzioni fisiologiche
- Costo energetico del ciclo glucosio-alanina
- Analogie con il ciclo di Cori
- Differenze con il ciclo di Cori
- Bibliografia
Tappe del ciclo glucosio-alanina
I principali passaggi del ciclo glucosio-alanina possono essere riassunti come segue.
- Quando nei tessuti extraepatici gli amminoacidi sono utilizzati a fini energetici, il piruvato, prodotto dal glucosio attraverso la glicolisi, funge da accettore del loro gruppo amminico, formando alanina, un amminoacido non essenziale.
- L’alanina diffonde nel circolo sanguigno, grazie al quale raggiunge il fegato.
- Nel fegato, il gruppo amminico dell’alanina viene trasferito all’α-chetoglutarato a dare rispettivamente piruvato e glutammato.
- Il glutammato cede per la maggior parte il gruppo amminico al ciclo dell’urea, mentre in parte funge da donatore di azoto in molti processi biosintetici.
- Il piruvato entra nella gluconeogenesi e viene utilizzato per la produzione di glucosio.
- Il glucosio neoformato diffonde dall’epatocita nel circolo sanguigno e raggiunge i tessuti periferici dove, grazie alla glicolisi, può essere convertito in piruvato, di nuovo disponibile per accettare il gruppo amminico degli amminoacidi liberi, chiudendo così il ciclo.
Meccanismi e basi biochimiche
Il turn-over proteico implica una continua degradazione e risintesi delle proteine, un equilibrio che previene la perdita di massa magra.[5]
In condizioni cataboliche, come nel digiuno o nell’esercizio intenso e prolungato, la velocità di idrolisi delle proteine muscolari supera quella della loro sintesi. Questo porta al rilascio di amminoacidi, alcuni dei quali vengono utilizzati per produrre energia, mentre altri per la gluconeogenesi.[3]
L’ossidazione degli scheletri carboniosi degli amminoacidi, in particolare degli amminoacidi a catena ramificata (BCAA) come leucina, isoleucina e valina, può rappresentare una fonte energetica significativa per il muscolo. In base ai loro percorsi catabolici, questi e altri amminoacidi vengono classificati come glucogenici o chetogenici, a seconda che diano origine rispettivamente a substrati gluconeogenici o chetogenici.[6] Ad esempio, dopo circa 90 minuti dall’inizio di un esercizio fisico intenso, l’ossidazione intramuscolare degli amminoacidi fornisce il 10–15% dell’energia necessaria alla contrazione.[7]
L’uso degli scheletri carboniosi degli amminoacidi a fini energetici implica la rimozione del gruppo amminico, e quindi il successivo smaltimento dell’azoto in una forma non tossica.[8]
La rimozione del gruppo amminico avviene attraverso reazioni di transaminazione, che possono essere schematizzate come segue:
α-Chetoacido + Amminoacido ⇄ Nuovo amminoacido + Nuovo α-chetoacido
Queste reazioni, catalizzate da enzimi detti amminotransferasi o transaminasi (EC 2.6.1-), sono liberamente reversibili.[9]
Gli amminoacidi ramificati, ad esempio, trasferiscono il gruppo amminico all’α-chetoglutarato (anche detto acido 2-ossoglutarico), a dare glutammato e l’α-chetoacido derivato dall’amminoacido stesso, in una reazione catalizzata dalla amminotransferasi a catena ramificata (BCAT; EC 2.6.1.42).[10]
| Parametro | Valore/Caratteristica |
|---|---|
| Soglia di durata dell’esercizio | ≈ 90 minuti di sforzo intenso |
| Contributo energetico al muscolo | 10% – 15% del fabbisogno totale di ATP |
| Accettore primario del gruppo amminico | α-Cetoglutarato (catalizzato da BCAT) |
| Vettore di esportazione dell’azoto | Alanina (e glutammina) in circolo |
Ciclo glucosio-alanina nel muscolo scheletrico
Nel muscolo scheletrico, il glutammato prodotto potrà accettare un altro gruppo amminico a dare glutammina che, per molti tessuti e organi come ad esempio il cervello, è la principale forma di trasporto interorgano dell’azoto.[11] La reazione è catalizzata dall’enzima citosolico glutammina sintetasi (EC 6.3.1.2) e consuma un ATP.
Glutammato + NH4+ + ATP → Glutammina + ADP + Pi
Ciò tuttavia comporterebbe l’uscita dal ciclo glucosio-alanina.[9]
In alternativa, e a differenza di quanto accade nella maggior parte degli altri tessuti, il glutammato prodotto potrà partecipare a una reazione di transaminazione catalizzata dalla alanina amminotransferasi (ALT; EC 2.6.1.2), enzima presente nella maggior parte dei tessuti animali e vegetali. In tale reazione il glutammato dona il gruppo amminico al piruvato, derivante dalla glicolisi, a dare alanina e α-chetoglutarato:[12]
Piruvato + Glutammato ⇄ Alanina + α-Chetoglutarato
L’alanina prodotta e quella derivante dalla degradazione delle proteine, e le proteine muscolari ne sono piuttosto ricche, possono lasciare la cellula ed essere veicolata dal circolo ematico al fegato, trasportandovi quindi il gruppo amminico.[13]
Inoltre, la velocità con cui l’alanina formata per transaminazione dal piruvato viene trasferita in circolo è proporzionale alla produzione intracellulare del piruvato.[14]
Nota: alanina e glutammina sono le principali fonti di azoto e carbonio nel metabolismo interogano degli amminoacidi.[3]
Ciclo glucosio-alanina nel fegato
Una volta nel fegato si verifica una transaminazione catalizzata dalla alanina amminotransferasi epatica, in cui l’alanina, il principale amminoacido gluconeogenico, funge da donatore del gruppo amminico, e l’α-chetoglutarato da chetoacido accettore.[15] I prodotti della reazione sono il piruvato, ossia lo scheletro carbonioso dell’alanina, e il glutammato.
Alanina + α-Chetoglutarato ⇄ Piruvato + Glutammato
Il glutammato, nella reazione catalizzata dalla glutammato deidrogenasi (EC 1.4.1.2), enzima presente nella matrice mitocondriale, rilascia ione ammonio (NH4+), che entra nel ciclo dell’urea, e una molecola di α-chetoglutarato, che può entrare nel ciclo dell’acido citrico. Questa reazione rappresenta un processo anaplerotico che lega il metabolismo degli amminoacidi con il ciclo dell’acido citrico.[16]
Glutammato + H2O + NAD+ ⇄ α-Chetoglutarato + NH4+ + NADH + H+
Tuttavia il glutammato potrà entrare anche nella reazioni di transaminazione, catalizzata dalla aspartato amminotransferasi (EC 2.6.1.1), con l’ossalacetato a dare aspartato e α-chetoglutarato.[17] L’aspartato è uno degli amminoacidi coinvolti nella produzione di urea attraverso il ciclo dell’urea, ma può essere utilizzato anche nella sintesi delle purine e pirimidine.[18]
Glutammato + Ossalacetato ⇄ Aspartato + α-Chetoglutarato
Anche il piruvato prodotto potrà seguire destini metabolici differenti.
- Può essere ossidato per la produzione di ATP, e quindi uscire dal ciclo glucosio-alanina.
- Può entrare nella via gluconeogenetica, e dunque proseguire nel ciclo glucosio-alanina.[19]
Il glucosio prodotto verrà rilasciato dall’epatocita e attraverso il circolo ematico distribuito ai vari tessuti che lo richiedono, tra cui il muscolo scheletrico, dove viene utilizzato per la produzione di piruvato, di nuovo disponibile per accettare il gruppo amminico del glutammato, chiudendo così il ciclo.[20]
Transaminasi
Come detto in precedenza, la rimozione del gruppo amminico degli amminoacidi avviene in reazioni di transaminazione, catalizzate da enzimi detti amminotransferasi o transaminasi.[12]
Le transaminasi sono enzimi citosolici, presenti in tutte le cellule e particolarmente abbondanti nel fegato, rene, intestino e muscolo. La maggior parte richiede come coenzima il piridossal fosfato (PLP), la forma attiva della vitamina B6 (piridossina). Il coenzima è legato strettamente al sito attivo dell’enzima.[13]
Nelle reazioni di transaminazione il gruppo amminico degli amminoacidi liberi, con l’esclusione della treonina e della lisina, è incanalato verso un numero ristretto di chetoacidi, in particolare piruvato, ossalacetato e α-chetoglutarato.[3]
Le cellule contengono diversi tipi di amminotransferasi: molte sono specifiche per l’α-chetoglutarato come accettore del gruppo amminico, ma differiscono nella specificità per l’amminoacido, da cui prendono parte del nome. Esempi sono:
- le già citate alanina amminotransferasi, anche dette alanina transaminasi o glutammico-piruvico transaminasi (GPT);
- l’aspartato amminotransferasi (AST) o glutammico-ossalacetico transaminasi (GOT) (EC 2.6.1.1).[9]
Va sottolineato che nelle reazioni di transaminazione non si verifica alcuna deaminazione netta (nessuna perdita di gruppi amminici), in quanto il chetoacido accettore viene amminato mentre l’amminoacido viene deaminato.[12]
Funzioni fisiologiche
Il ciclo glucosio-alanina svolge diverse importanti funzioni fisiologiche:
- Trasporta l’azoto in una forma non tossica dai tessuti periferici al fegato sotto forma di alanina.[8]
- Trasporta al fegato il piruvato, un fondamentale substrato gluconeogenico.[8]
- Rimuove il piruvato dai tessuti periferici, permettendo una maggior produzione di ATP dal glucosio. Infatti, il NADH prodotto durante la glicolisi può entrare nei mitocondri ed essere ossidato attraverso la fosforilazione ossidativa invece di essere usato per ridurre il piruvato a lattato.[13]
- Concorre a mantenere nell’epatocita una concentrazione relativamente alta di alanina, tale da inibire la degradazione delle proteine.[15]
- Può avere un ruolo nella difesa dell’ospite nei confronti delle malattie infettive.[21]
- Nel ciclo glucosio-alanina non c’è sintesi netta di glucosio.[3]
| Funzione | Descrizione |
|---|---|
| Trasporto dell’azoto | Trasporta in sicurezza l’azoto dai tessuti periferici al fegato sotto forma di alanina. |
| Trasporto del piruvato | Veicola il piruvato (un substrato gluconeogenico) al fegato per la produzione di glucosio. |
| Ottimizzazione dell’ATP | Migliora la resa di ATP nei tessuti periferici consentendo l’ossidazione completa dell’NADH glicolitico nei mitocondri. |
| Effetto di risparmio proteico | Aiuta a mantenere elevati i livelli di alanina negli epatociti, riducendo potenzialmente la degradazione proteica epatica. |
| Supporto nelle difese dell’ospite | Può contribuire alla risposta immunitaria durante le infezioni (meccanismo in fase di studio). |
| Nessun guadagno netto di glucosio | Il ciclo non porta alla sintesi netta di glucosio. |
Costo energetico del ciclo glucosio-alanina
Al pari del ciclo di Cori, anche il ciclo glucosio-alanina ha un costo energetico, che corrisponde a 3−5 molecole di ATP per ciclo.[22]
La parte del ciclo che si svolge nei tessuti periferici comporta la produzione di 5–7 molecole di ATP per molecola di glucosio:
- 2 ATP sono prodotti dalla glicolisi;
- 3–5 ATP derivano dal trasferimento degli elettroni dal NADH/FADH2 alla catena di trasporto degli elettroni.
La parte del ciclo che si svolge nel fegato comporta invece una spesa energetica pari a 10 ATP:
- 6 ATP sono consumati nella gluconeogenesi;
- 4 ATP sono necessari per il ciclo dell’urea per ogni molecola di urea prodotta.
Pertanto, il ciclo glucosio-alanina, al pari del ciclo di Cori, sposta parte del carico metabolico dai tessuti extraepatici al fegato. Tuttavia, il prezzo pagato dal fegato è ampiamente giustificato dai vantaggi che il ciclo apporta all’intero organismo in quanto consente, in particolari condizioni (ad esempio l’esercizio fisico prolungato o il digiuno), un efficiente catabolismo delle proteine nei tessuti extraepatici. Questo a sua volta permette di ottenere substrati per la gluconeogenesi come anche l’utilizzazione a fini energetici degli aminoacidi nei tessuti extraepatici.[3]
| Sede | Processo/Reazione | Resa/Consumo di ATP |
|---|---|---|
| Tessuti extraepatici (muscolo) | Glicolisi (glucosio → 2 piruvato) | +2 ATP |
| Ossidazione mitocondriale di NADH/FADH2 | da +3 a +5 ATP | |
| Fegato | Gluconeogenesi (2 piruvato → glucosio) | -6 ATP |
| Ciclo dell’urea (1 urea formata) | -4 ATP | |
| Bilancio globale netto | Costo interorganico dell’intero organismo | da -3 a -5 ATP per ciclo |
Analogie con il ciclo di Cori
Tra i due cicli esistono alcune analogie di seguito elencate.
- Il ciclo di Cahill in parte si sovrappone al ciclo di Cori quando il piruvato viene convertito in glucosio che è trasportato ai tessuti extraepatici, dove attraverso la via glicolitica rigenera piruvato.[3]
- L’ingresso nella gluconeogenesi epatica è simile per i due cicli: sia l’alanina che il lattato sono infatti convertiti in piruvato.[9]
- Al pari del ciclo di Cori, anche il ciclo glucosio-alanina si estende attraverso tipi cellulari differenti, al contrario di quanto accade con vie metaboliche come la glicolisi, il ciclo dell’acido citrico o la gluconeogenesi che sono confinate all’interno di singole cellule.[23]
Differenze con il ciclo di Cori
Di seguito, alcune differenze tra i due cicli.
- La principale differenza riguarda l’intermedio a tre atomi di carbonio che dai tessuti periferici raggiunge il fegato: il lattato nel ciclo di Cori e l’alanina nel ciclo glucosio-alanina.[15]
- Un’altra differenza riguarda il destino del NADH prodotto dalla glicolisi nei tessuti periferici.
- Nel ciclo di Cori il coenzima funge da donatore di agenti riducenti nella riduzione del piruvato a lattato, nella reazione catalizzata dalla lattato deidrogenasi (EC 1.1.1.27).
- Nel ciclo glucosio-alanina tale riduzione non si verifica e gli elettroni del NADH potranno essere trasportati all’interno del mitocondrio dai sistemi navetta del malato-aspartato o del glicerolo-3-fosfato, generando NADH la prima navetta e FADH2 tramite l’altra, da cui si otterranno rispettivamente 2,5 e 1,5 molecole di ATP.[23]
- Infine, dal punto precedente emerge che, a differenza del ciclo di Cori, per il ciclo glucosio-alanina è richiesta nei tessuti periferici anche la presenza di ossigeno e mitocondri.[11]
| Caratteristica | Ciclo di Cori | Ciclo glucosio-alanina |
|---|---|---|
| Composto a tre atomi di carbonio trasportato al fegato | Lattato | Alanina |
| Origine del composto a 3 atomi di carbonio | Riduzione del piruvato da parte del NADH | Transaminazione del piruvato con il glutammato |
| Utilizzo del NADH nei tessuti periferici | Consumato per ridurre il piruvato a lattato | Trasferito ai mitocondri tramite navette |
| Nessità di ossigeno e mitocondri | Non richiesti | Richiesti |
| Trasporto dell’azoto | Nessuno | Trasporta gruppi amminici (come alanina) al fegato |
| Avviene tra tipi cellulari differenti | Sì | Sì |
| Ingresso nella gluconeogenesi | Lattato → Piruvato | Alanina → Piruvato |
| Costo energetico nel fegato | Elevato (gluconeogenesi) | Elevato (gluconeogenesi + ciclo dell’urea) |
Bibliografia
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Domande Frequenti
Cos'è il ciclo glucosio-alanina e perché è importante?
Il ciclo glucosio-alanina è una via metabolica che collega i tessuti extraepatici e il fegato. Consente di trasportare in modo sicuro l'azoto al fegato e sostiene la gluconeogenesi, aiutando a mantenere i livelli di glucosio nel sangue durante il digiuno o l'esercizio prolungato.
Quali sono le fasi principali del ciclo glucosio-alanina?
Nei tessuti extraepatici, i gruppi amminici vengono trasferiti al piruvato per formare alanina, che viaggia verso il fegato. Lì, l'alanina viene riconvertita in piruvato per la gluconeogenesi, mentre l'azoto entra nel ciclo dell'urea. Il glucosio ritorna poi ai tessuti periferici.
In cosa differisce il ciclo glucosio-alanina dal ciclo di Cori?
Il ciclo glucosio-alanina trasporta l'alanina, veicolando sia carbonio che azoto, mentre il ciclo di Cori trasporta il lattato. A differenza del ciclo di Cori, richiede ossigeno e mitocondri e include lo smaltimento dell'azoto attraverso il ciclo dell'urea.
Qual è il costo energetico del ciclo glucosio-alanina?
Il ciclo comporta un costo energetico netto nel fegato, stimato in circa 3-5 ATP per ciclo. Questo costo riflette l'energia richiesta per la gluconeogenesi e il ciclo dell'urea, rendendo il processo energeticamente dispendioso ma fisiologicamente essenziale.
Quali tessuti sono maggiormente coinvolti nel ciclo glucosio-alanina?
Il ciclo coinvolge i tessuti extraepatici, principalmente il muscolo scheletrico, e il fegato. I tessuti extraepatici generano alanina dal metabolismo degli amminoacidi, mentre il fegato la riconverte in glucosio ed elabora l'azoto attraverso il ciclo dell'urea.