Acido arachidonico: proprietà, alimenti, biosintesi e ruolo nell’infiammazione

L’acido arachidonico è un acido grasso polinsaturo a 20 atomi di carbonio e 4 doppi legami cis in posizione 5, 8, 11, e 14.[13]

Nell’alimentazione umana le principali fonti sono le uova, la carne e il pesce.[2]
Gli animali sono in grado di sintetizzare l’acido arachidonico a partire dell’acido linoleico, il capostipite della famiglia degli acidi grassi polinsaturi omega-6.[1]

L’acido arachidonico è presente nelle membrane cellulari, esterificato nei fosfolipidi, dove agisce come componente strutturale. Il contenuto più elevato, espresso in percentuale di acidi grassi dei fosfolipidi, si riscontra nelle piastrine.[2][16]

E’ il precursore di numerosi lipidi bioattivi, molecole alla base di molti degli effetti funzionali attribuiti alla molecola. Esempi sono gli eicosanoidi, ossia, leucotrieni, prostaglandine, prostacicline e trombossani, alcuni con attività proinfiammatoria e altri con attività antinfiammatoria.[9]

In soggetti adulti sani, una sua assunzione fino a 1,5 g/die non sembra avere effetti avversi e può concorrere a ridurre il rischio di malattie cardiovascolari.[14]

Indice

Proprietà chimiche

L’acido arachidonico ha un peso molecolare di 304,47 g/mol, formula molecolare C20H32O2, e abbreviazione 20:4n-6. Il suo nome secondo la nomenclatura IUAPAC è acido (5Z,8Z,11Z,14Z)-5,8,11,14-eicosatetraenoico, mentre un’abbreviazione ricorrente è ARA.[13]
La sua base coniugata è detta arachidonato ed è la forma con cui, a pH fisiologico, l’acido grasso libero si ritrova nei sistemi biologici, avendo un pKa di 4,82.[10]

Formula di struttura dello acido arachidonico, un acido grasso omega-6.
Acido Arachidonico

La presenza di 4 doppi legami cis pone l’acido arachidonico nel gruppo degli acidi grassi insaturi. Inoltre, poiché il primo doppio legame, rispetto all’estremità metilica, è in posizione 6, la molecola appartiene al gruppo degli acidi grassi polinsaturi omega-6.[1]
Essendo il numero di atomi di carbonio della catena pari a 20, può essere inserito nel gruppo degli acidi grassi a catena lunga, ossia acidi grassi le cui catene carboniose, sature o insature, sono formate da un numero di atomi di carbonio compreso tra 13 e 21.

E’ praticamente insolubile in acqua (0,00015 g/L).[10]
A temperatura ambiente si presenta come un liquido oleoso con una densità di 0,922 g/ml.[20]
Il suo punto di fusione è pari a -49,5 °C (-57,1 °F; 223,6 K), mentre il punto di ebollizione è pari a 170 °C (338 °F; 443,1 K) a 0,15 mm Hg.[13]

Nelle cellule è presente sia fosfolipidi delle membrane cellulari, in genere esterificato in posizione sn-2, che nei trigliceridi del grasso.[16]

Fonti alimentari

Fonti importanti di acido arachidonico sono le carni, le uova e il pesce.[2]
Nelle carni è presente sia nei tagli magri, dove è concentrato nei fosfolipidi di membrana, che nel grasso visibile. Particolarmente ricco risulta essere il grasso del maiale, circa 1,8 mg/g, mentre tra i tagli magri i più ricchi sono quelli dell’anatra con circa 1 mg/g. Le carni, sia tagli magri che grassi, con le quantità minori sono quelle di manzo e agnello. Tra i pesci si ricordano il tonno e il salmone, con circa 3 mg/g, e le aringhe, con 0,4 mg/g.[12]
L’assunzione media giornaliera in un adulto che segua una dieta occidentale è stata stimata essere compresa tra 50 e 300 mg.[2]

Biosintesi

L’acido arachidonico può essere sintetizzato a partire da precursori endogeni, in particolare dall’acido linoleico, che, con l’acido alfa-linolenico, è uno dei due acidi grassi essenziali per gli animali.[4]
La sua sintesi, che avviene a livello del reticolo endoplasmatico, si compone di cinque reazioni, di cui due di desaturazione e una di allungamento.[1][4]

Biosintesi dello acido arachidonico dall'acido linoleico.
Biosintesi dell’Acido Arachidonico

Nella prima reazione l’acido linoleico viene attivato a seguito del legame con il coenzima A o CoA-SH. La reazione è catalizzata da una acil-CoA sintetasi per acidi grassi a catena lunga (EC 6.2.1.3), con spesa di una molecola di ATP.[1]

Il linoleil-CoA è desaturato a dare il gamma-linolenil-CoA. La reazione è catalizzata dalla delta-6 desaturasi (EC 1.14.19.3). L’enzima introduce un doppio legame cis in posizione 6, dall’estremità carbossilica degli acil-CoA.[11] La delta-6 desaturasi è l’enzima limitante dell’intera via e la sua attività è influenzata da deficienze nutrizionali e processi infiammatori.[4][8]

Il gamma-linolenil-CoA viene allungato di due atomi di carbonio, ossia un gruppo acetilico, ceduto dal malonil-CoA, a dare il diomo-gamma-linoleil-CoA. La reazione è catalizzata dalla elongasi 5 (EC 2.3.1.199).[4]

Il diomo-gamma-linoleil-CoA viene desaturato a dare arachidonoil-CoA. La reazione è catalizzata dalla delta-5 desaturasi (EC 1.14.19.44). Al pari della delta-6 desaturasi, l’enzima introduce un doppio legame cis ma in posizione 5 in acil-CoA che presentano un doppio legame in posizione 8 dall’estremità carbossilica.[11]
La delta-5 desaturasi sembra essere potenzialmente limitante in caso di supplementazione con acido gamma-linolenico, tanto che la maggior parte dell’acido diomo-gamma-linolenico prodotto si inserisce in posizione sn-2 dei fosfolipidi, al pari dell’acido arachidonico. La sua attività è influenzata da fattori nutrizionali e ambientali.[16]

Nell’ultima reazione il legame tioestere dell’arachidonoil-CoA viene idrolizzato con liberazione di acido arachidonico. La reazione è catalizzata da una acil-CoA idrolasi (EC 3.1.2.20).[4]

Competizione per le elongasi e desaturasi

Le elongasi e le desaturasi che partecipano alla conversione dell’acido linoleico in acido arachidonico sono anche coinvolte nella sintesi degli acidi acidi grassi polinsaturi omega-3, omega-7 e omega-9. Gli acidi grassi polinsaturi omega-3 sembrano essere i substrati preferiti per le desaturasi; tuttavia, la sintesi degli acidi grassi polinsaturi omega-6 predomina a causa dell’elevato apporto alimentare di acido linoleico.[4]

Ruolo dell’acido linoleico

L’acido linoleico è il principale acido grasso polinsaturo presente nella dieta occidentale.[16]
Basandosi su esperimenti condotti su modelli animali, è stato supposto che anche nell’uomo un aumento dell’assunzione di acido linoleico potesse incrementare la sintesi dell’acido arachidonico. Da ciò sono conseguite raccomandazioni sulla limitazione della sua assunzione per ridurne i livelli tissutali.[23]

Tuttavia è stato dimostrato che non esiste un effetto dose-risposta tra l’assunzione di acido linoleico e i livelli tissutali di acido arachidonico in soggetti che consumino una dieta di tipo occidentale. Questi risultati sono supportati anche dall’osservazione che, negli adulti, il tasso di conversione dell’acido linoleico plasmatico/sierico in acido arachidonico è molto basso, essendo compreso tra lo 0,3% e lo 0,6%.[5] La ragione alla base di ciò non è chiara. Sembra che il fattore limitante non sia la saturazione tissutale di acido arachidonico ma la reazione catalizzata dalla delta-6 desaturasi, poiché ad esempio i livelli di acido arachidonico nei fosfolipidi del sangue aumentano a seguito di somministrazione di acido gamma-linolenico e di acido arachidonico stesso.[16]

Distribuzione cellulare

Le cellule e i tessuti dei mammiferi sono ricchi di acido arachidonico, presente soprattutto nei loro fosfolipidi, in genere esterificato in posizione sn-2.[16]
L’acido arachidonico è uno degli acidi grassi insaturi più importanti presenti nelle membrane cellulari, dove agisce come componente strutturale, in modo simile all’acido eicosapentaenoico (EPA) e all’acido docosaesaenoico (DHA). Aiuta a regolare la fluidità della membrana, la permeabilità selettiva e la flessibilità meccanica.[24]
Negli adulti che seguano una dieta di tipo occidentale il suo contenuto varia a seconda del tipo di cellule. Percentualmente il valore più alto si osserva nelle piastrine, dove costituisce circa il 25% degli acidi grassi dei fosfolipidi. Valori via via decrescenti si ritrovano nelle cellule mononucleate, 22%, nel fegato, 20%, negli eritrociti e nel muscolo scheletrico, 17%, nei neutrofili, 15%, e nel muscolo cardiaco, 9%.[2]

Metaboloma dell’acido arachidonico

L’acido arachidonico può essere convertito in numerosi derivati bioattivi.[9]
L’analisi del metaboloma dell’acido arachidonico evidenzia infatti la presenza di una ampia costellazione di derivati, quali acidi grassi polinsaturi con livelli di insaturazione maggiori e catena carboniosa più lunga, come anche numerosi mediatori lipidici bioattivi, alcuni dotati di attività proinfiammatoria, altri di attività antinfiammatoria o in grado di promuovere la risoluzione degli insulti infiammatori.[9][24]

Metaboloma dell'acido arachidonico
Metaboloma dell’Acido Arachidonico

Appartengono al gruppo dei mediatori lipidici bioattivi numerose molecole differenti, quali ad esempio i ligandi per i recettori degli endocannabinoidi, come l’anandamide e il 2-arachidonoilglicerolo, i derivati nitrati dell’acido arachidonico, che sono molecole di segnalazione infiammatoria e vascolare, ma soprattutto gli eicosanoidi.[9]

Biosintesi dell’acido di Osbond

L’acido arachidonico può essere convertito in acido adrenico e di seguito in acido di Osbond (22:5n-6) attraverso quattro reazioni, di cui le prime tre avvengono nel reticolo endoplasmatico, mentre l’ultima nei perossisomi.[1][4]

  • Nella prima reazione si verifica il suo allungamento, nella reazione catalizzata dalla elongasi 2 o Elovl2 o dalla elongasi 5 o Elovl5 (per entrambe EC 2.3.1.199), a dare l’acido adrenico (22:4n-6).
  • L’acido adrenico è allungato, nella reazione catalizzata dalla elongasi 2, a dare l’acido tetracosatetraenoico (24:4n-6).
  • L’acido tetracosatetraenoico è desaturato, nella reazione catalizzata dalla delta-6 desaturasi, a dare l’acido tetracosapentaenoico (24:5n-6).
  • Nell’ultimo passaggio, l’acido tetracosapentaenoico è soggetto a beta-ossidazione perossisomiale, a dare l’acido di Osbond o n-6 acido docosapentaenoico (n-6 DPA).

Eicosanoidi

Gli eicosanoidi, ossia prostaglandine, leucotrieni, prostacicline e trombossani, acidi grassi ossigenati a 20 atomi di carbonio, sono potenti mediatori ad azione autocrina e paracrina, di cui il principale precursore è l’acido arachidonico, sebbene possano derivare anche dall’acido diomo-gamma-linolenico, dall’EPA e dal DHA.[1][24]
La loro sintesi, come quella degli altri lipidi bioattivi derivanti dall’acido arachidonico è preceduta dal suo rilascio dai fosfolipidi di membrana in una reazione catalizzata dalla fosfolipasi A2 (EC 3.1.1.4).[6] Una seconda via di rilascio di acido arachidonico, minoritaria, è rappresentata dalla sua liberazione, via idrolisi, dal diacilglicerolo o DAG, in una reazione catalizzata dalla DAG lipasi (EC 3.1.1.-).[21]
Le vie che dall’acido arachidonico portano alla sintesi degli eicosanoidi sono conosciute come “cascata dell’arachidonato”, ed è possibile individuarvi tre vie principali, che prendono il nome dall’enzima che catalizza la prima reazione di ogni percorso metabolico.[4]

Via della ciclossigenasi

Nella via della ciclossigenasi la prima reazione è catalizzata dalla prostaglandina-endoperossido sintasi o ciclossigenasi (E.C. 1.14.99.1).[9]
L’enzima è presente in due forme isoenzimatiche, indicate come ciclossigenasi 1 e 2 o COX-1 e COX-2.[18]

COX-1 è l’isoenzima costitutivo presente nella maggior parte delle cellule, tranne i globuli rossi.

COX-2 è l’isoenzima inducibile. L’enzima è espresso in modo costitutivo e in assenza di infiammazione in tessuti e organi quali l’epitelio gastrico, il cuore, il rene, il sistema vascolare e il cervello, mentre può essere indotto da stimoli infiammatori in cellule quali le cellule epiteliali, i globuli bianchi e le cellule muscolari lisce.[7]
Questa via porta alla sintesi di diverse prostaglandine (PG) della serie 2, e i loro derivati trombossani (TX), anch’essi della serie due, cosiddetti per la presenza nella loro struttura di due doppi legami carbonio-carbonio. Alcune di queste molecole sono dotate di attività proinfiammatoria, come la prostaglandina E2 o PGE2, altre antiinfiammatoria, come il trombossano A2 o TXA2.[17]

Via della lipossigenasi

Nella via della lipossigenasi la prima reazione è catalizzata dalla arachidonato 5-lipossigenasi (5-LOX, EC 1.13.11.34) e porta alla formazione dell’acido 5(S)-idroperossieicosatetraenoico o 5(S)-HPETE.[9]
Attraverso questa via sono sintetizzati leucotrieni (LT) della serie 4, cosiddetti per la presenza nella loro struttura di quattro doppi legami carbonio-carbonio. Sono molecole dotate di attività proinfiammatoria, come il leucotriene B4 o LTB4. Dai leucotrieni della serie 4 possono derivare le lipossine (LX), eicosanoidi con attività antinfiammatorie, come la lipossina A4 o LXA4 e la lipossina B4 o LXB4.[15]

Via della epossigenasi

La citocromo P450 epossigenasi catalizza la prima reazione della via della epossigenasi.[9]
Questa via porta alla formazione di acidi epossieicosatrienoici (EETs), molecole con attività vasorilassante, effetti profibrinolitici come anche effetti antiinfiammatori. In vivo, gli EETs sono rapidamente metabolizzati in acidi diidrossieicosatrienoici o DHETs, in reazioni catalizzate dalla epossi idrolasi solubile. I DHET sono molecole metabolicamente meno attive degli EETs.[22]

Sono raggruppate in questa via metabolica anche altre due serie di reazioni iniziate da altre citocromo P450 ossidasi a funzione mista, cui appartengono enzimi in grado di portare alla formazione di acidi idrossieicosatetraenoici o HETEs, alcuni dei quali sono epimeri dei prodotti formati dalla lipossigenasi, e acidi monoidrossieicosatetraenoici omega-ossidati.[21]

L’acido arachidonico fa male?

L’idea che l’acido arachidonico sia pericoloso deriva dal fatto che:

  • diversi tra i suoi derivati sono coinvolti in molte patologie avendo azione proinfiammatoria;
  • lo stesso acido arachidonico in forma libera è un potente aggregante piastrinico, un immunosoppressore, e induce risposte infiammatorie;
  • gli effetti salutari degli acidi grassi polinsaturi omega-3 frequentemente coinvolgono un “antagonismo” con l’acido arachidonico: spesso infatti lo sostituiscono in parte nei fosfolipidi di membrana e ne inibiscono il metabolismo a eicosanoidi;
  • uno studio pubblicato nel 1975, in cui venivano somministrati a volontari sani 6 g/die di ARA, fu interrotto a causa di un aumento drammatico ex vivo dell’aggregazione piastrinica, un evento protrombotico.[19]

Va però sottolineato che spesso gli effetti sopracitati sono stati osservati solo in certi tessuti o cellule e in condizioni non fisiologiche, come lo studio del 1975, per cui tali effetti, come la loro efficacia in condizioni fisiologiche rimangono da definire.[19]

Di contro, in soggetti che assumevano 1,5 g/die di acido arachidonico non sono state evidenziate variazioni nei marker dell’infiammazione, su una serie di funzioni immunitarie, ne sulla reattività piastrinica o il tempo di sanguinamento. Tutto questo indica che una sua assunzione fino a 1,5 g/die in soggetti adulti sani non sembra avere effetti avversi.[14]

Infine va sottolineato che l’acido arachidonico, quando presente in combinazione con DHA nelle formulazioni per i neonati, si associa a una miglior crescita e sviluppo, e nei prematuri all’ottenimento di uno sviluppo immunologico simile a quello dei bimbi allattati al seno, riducendo anche il rischio di enterocolite necrotizzante. Tutto ciò suggerisce un suo ruolo importante nella normale crescita e sviluppo dei neonati.[3]

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